Trigun narra la història de Vash l'Estampida, també conegut com El tifó Humanoide, i de les dues empleades de la Societat d'Assegurances Bernarderi: Meryl Stryfe i Milly Thompson, que tenen la missió de seguir i minimitzar els efectes del caos que persegueixen a Vash a on sigui que aquest vagi. Aquest amaga la seva veritable personalitat, alternant entre l'idiota inofensiu i el guerrer implacable, però és sempre un pacifista acèrrim i imparable.

Bàsicament la història se centra en l'enfrontament entre Vash i el seu germà Knives. Es desenvolupa al planeta Gunsmoke (de l'anglès "Arma fumejant"), on diverses naus colonitzadores terrestres es van estavellar un segle enrere. Com que és un planeta amb poca aigua, pràcticament desèrtic, s'ha desenvolupat una civilització humana que és similar al vell oest nord-americà. Hi ha una interessant barreja de tecnologia antiga i nova, però el que crida més l'atenció són les Plantes, éssers que proveeixen d'energia a les ciutats humanes, l'aparença és de dones joves amb ales, també conegudes com a éssers fora del temps. Ningú ho sap, però Vash i Knives pertanyen a aquesta raça.

Knives compta amb un grup d'assassins anomenats Les Armes-Gung-ho, als que utilitza per atraure Vash cap a ell. Al seu torn, Vash sembla tenir un "aliat", Nicolas D. Wolfwood, un predicador itinerant que porta una enorme creu a coll, el qual viatja per tot el planeta predicant la paraula del Senyor, aquesta Creu que porta és en realitat una arma de gran poder i potència.