Després de l'èxit del seu primer cas, Enola Holmes (Millie Bobby Brown) segueix els passos del seu popular germà, Sherlock (Henry Cavill), obrint la seva pròpia agència, descobrint que la vida com a dona detectiu a sou no és tan fàcil com sembla. Resignada a acceptar la realitat com a adulta. A punt de tancar el negoci quan una jove cerillera sense diners li ofereix a Enola la seva primera feina oficial: trobar la seva germana desapareguda.
No obstant això, aquest cas resulta ser molt més desconcertant del que s'esperava, que fa que Enola es vegi immersa en un nou i perillós món: des de les sinistres fàbriques de Londres i els colorits salons de música, fins als més alts nivells de la societat i el mateix 221B de Baker Street. A mesura que les espurnes d'una conspiració mortal s'encenen, Enola ha de recórrer a l'ajuda dels seus amics -i del mateix Sherlock- per desentranyar el misteri. El joc comença de nou!